张秀兵医生的科普号

医脉通编译，转载请务必注明出处在近期的《Lancet Oncology》杂志上，Eliza Hawkes和同事发表一篇PD-1抑制剂治疗淋巴瘤的最新综述。文章提示到免疫治疗可能会有助于攻克癌症。而且，自从2011年易普利姆玛（ipilimumab）批准用于转移性黑素瘤的治疗，增加了免疫疗法治疗癌症的兴趣和成功。讽刺的是，几十年来黑色素瘤没有任何真正可行的治疗方案，已成为免疫治疗的试验场，彻底改变了这些患者的标准治疗，为其他晚期癌症的治疗铺平了道路。但是，值得注意的是，不要让我们之于这些疗法的热情超过研究数据。易普利姆玛，靶向作用于CTLA-4的抗原，是第一个调节免疫抗体，因其抗癌活性而被批准用于癌症治疗，首先用于转移性黑色素瘤，最近亦可用于非小细胞肺癌。Nivolumab和pembrolizumab，可抑制PD-1与其配体之间的相互作用，也被批准用于转移性黑素瘤，对膀胱癌，非小细胞肺癌，和肾细胞癌也有活性。这些免疫治疗作用是通过消除T细胞活化通路上的抑制信号传导或直接作用于相应的位点来实现的，而先前的免疫治疗药物如白细胞介素2，只是简单地增强免疫系统。其他免疫治疗药物正在研究中，包括趋化因子受体抗体，如mogamulizumab；治疗性癌症疫苗，包括树突状细胞为基础的疫苗；和溶瘤病毒疫苗。在很多免疫试验中，持续免疫应答和延长的生存期只在患者亚组中观察到，突出了区别临床表现和分子特征差异的重要性。这不仅会为哪些因素可以预测的患者的治疗反映提供线索，同时也提供了一个机会来开发免疫或其他治疗方法，以改善难治性患者预后。虽然生物标记物是实现这些目的的关键，但免疫系统的复杂性为发现相应的标记物提供了障碍。此外，肿瘤本身的反应，也是影响免疫疗法独特的疗效的原因之一。最近，RECIST指南已经修订，包括了免疫治疗相关进展标准；然而，人们是否接受这些指南是不确定的，而基于这些评价标准的进展和总生存期之间的关系尚不明确。关于次要终点或中间终点的研究结果报告，有时太过心急，导致研究数据被过早曝光或略不严谨。这的确损害患者和医学界的权益，由于虚假治疗希望的提供，会影响未来免疫试验设计。鉴于在这方面的复杂性，需要对研究终点进行严格地验证，对患者的治疗反应给予严格的定义，找到一个可靠的研究终点反映患者复杂的治疗结果，使得治疗成功变得更加令人信服，货真价实。另一种提高患者免疫疗法有效性的方式，是免疫治疗联合其他治疗方法：免疫治疗联合化疗，或靶向治疗，甚至其他免疫疗法，它们的有效性如何？目前有一些证据支持其联合使用，例如，nivolumab和易普利姆玛联用可提高转移性黑色素瘤患者应答的比例。同时还应注意到，虽然这些联合治疗方案；从免疫生理的角度可以预测其治疗的协同作用，但机体免疫反应的复杂性可能导致意想不到的严重不良事件。重要的是，免疫疗法可导致不同的风险，包括自身免疫，这就需要对其有正确认识和治疗，以避免不必要的伤亡。事实上，在一些研究中，自身免疫可能与患者更大比例的治疗反映相关，在这些药物被批准广泛使用之前可用于确定最佳剂量和疗程。免疫疗法有让患者获益的巨大潜力，将远远超过我们已经发现的，但必须对免疫功能改变相关的风险时刻保持警惕，同时避免试验结果和替代指标的误读或过度解读。采用合理的试验设计和免疫药物治疗方案，利用免疫治疗的优势，而不容忍这些错误的发生，那么可能会使肿瘤治疗取得突破。医脉通编译自：Cancer immunotherapy: enthusiasm and reality aligning at last，Lancet Oncology，Vol 16 May 2015

作者：吴一龙 广东省人民医院新年伊始，美国总统奥巴马豪掷2.15 亿美元，强势推出一项名为“精准医学”的计划，其核心是通过分析100 多万名囊括不同年龄阶层和各种身体状况的男女志愿者库， 研究遗传变异对人体健康和疾病形成产生的影响， 以便更好地了解疾病的形成机理，进而为开发相应药物，实现“精准用药”铺平道路。奥巴马甚至认为，“精准医学”赋予了人类一个实现全新医学突破的伟大机会， 拯救生命的发现将迎来新时代。那么，何谓“精准医学”？ 美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI） 给出的定义是：精准医学（precision medicine） 是将个体疾病的遗传学信息用于指导其诊断或治疗的医学。其中关键词是“遗传学信息”和“诊断或治疗”。首先是遗传学信息。这包含了5个方面的遗传学变异： ①单个碱基的突变， 如EGFR 基因突变；②额外的基因拷贝（即基因扩增）， 如乳腺癌HER2 基因扩增；③大段缺失，DNA 的缺失可能导致那些在阻止或控制癌症生长方面发挥重要作用的基因的缺失； ④基因重组， 如大家非常熟悉的ALK 融合基因； ⑤基因突变引起的表观遗传学改变，如现在常提到的甲基化、微小RNA（microRNA）等。以上这几大方面基本上涵盖了目前癌症分子诊断和精准治疗的分子生物学基础。近10多年来， 基于驱动基因的精准癌医学上取得了巨大的成就。美国“肺癌突变联盟”的Kris 等［1］在《美国医学会杂志》（JAMA）上总结说，晚期肺癌依据有否驱动基因和相应的治疗，预后明显不同：有驱动基因突变同时接受精准靶向治疗的晚期肺癌患者，中位生存时间3.5年；有驱动基因突变但没有接受相应靶向治疗的，中位生存时间2.4年；没有驱动基因的仅为2.1年。大家知道，2002年晚期肺癌患者接受标准化疗的中位生存时间是7.4～8.1个月。从2002年不足1年的生存时间到今天42个月的中位生存期， 这一巨大进步总共用了10年的时间，而从1960年代的最佳治疗到2002 年的所谓第三代化疗方案， 中位生存时间仅仅从4个月提高到8个月，4个月的进步花费了40年时间！10年和40年，精准癌医学的巨大魅力凸显！在精准医学的旗帜下，晚期肺癌新的驱动基因新的靶向治疗逐渐浮现，如Dabrafenib（达拉菲尼）之于BRAF V600E 突变， 抗HER2 治疗之于HER2 突变，Crizotinib （克唑替尼）之于c-MET 扩增，Cabozantinib（卡博替尼）之于RET 融合，几乎是“乱花渐欲迷人眼”，用一句有中国特色的歌词说，则是“我们走在社会主义的康庄大道上”。精准癌医学将原来的某些“大病”如肺癌细分成许多的“小病”甚至是“罕见病”，如ROS1 阳性的肺癌， 仅占肺腺癌的1％左右。肺癌是大病， 而ROS1 肺癌则是小病了。同时，精准医学又将许多不同的癌肿串联起来而形成新的一类疾病， 如大家熟知的“ALKoma”，ALK 基因融合可见于肺癌、恶性淋巴瘤、某些少见的儿童肿瘤，它们都可用ALK抑制剂进行治疗。精准医学给临床肿瘤学带来的这些改变，对精准癌医学的临床研究也带来了新的挑战。美国癌症研究学会（American Association for Cancer Research，AACR） 在2014 年的癌症进展里面特别指出， 针对精准癌医学的创新性临床试验可分成两大类，一类称为“Basket Trial”，即篮子试验。形象点儿说，某种靶点明确的药物就是一个篮子， 将带有相同靶基因的不同癌症放进一个篮子里进行研究就是篮子试验，“Basket Trial” 的本质就是一种药物应对不同的肿瘤。第二类临床试验称为“Umbrella Trial”，即撑起一把大伞，把具有不同驱动基因的肺癌，如KRAS、EGFR、ALK 拢聚在同一把雨伞之下，这把大伞，就是将不同的靶点检测在同一时间里完成， 然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶药物。Umbrella试验的最大优势， 在于将非常少见的突变事件集中起来，变少见事件为“常见”事件，这无论对加速少见疾病的临床试验还是对于某一个个体获得精准治疗的机会，都具有特别的意义。篮子试验最有代表性的例子就是ALKoma。ALK 基因突变不但是非小细胞肺癌的驱动基因，也是其他恶性肿瘤包括肺癌、淋巴瘤、肾癌、神经母细胞瘤等的驱动基因。这意味着通过对于同一分子事件的管理，使得带有这种驱动基因的不同肿瘤都能用同一种药物进行治疗。正在进行中的克唑替尼A8081013 临床试验（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01121588）就是一项包括上述各种恶性肿瘤的Basket 试验。除了ALK 之外，EGFR、HER2、BRAF 等基因都可能在不同的肿瘤中发挥驱动的作用，可以往篮子里面装。其中，针对BRAF的研究正在如火如荼地开展着。BRAF 突变可以在多发性骨髓瘤、黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、甲状腺癌、绒毛膜癌、胃肠肿瘤、肺癌等多个癌种中被检出。BRAF V600E 的篮子试验也在进行中。美国NCI 发起的MASTER试验（ClinicalTrials. gov Identifier：NCT02154490），就是典型的Umbrella临床试验。该研究专门针对鳞癌患者，将其按照不同的生物标志物分为4 组， 分别给予针对这4 种生物标志物的相应的药物治疗。Basket 和Umbrella 这两种类型的临床试验，对精准治疗药物的加速开发和临床肿瘤学的发展，是革命性的创新，因为这两项试验一旦开启，可能不用几年， 只需要几十例患者就能够得到加速批准，让药物上市。癌症患者将能更快地用上有效的治疗药物，而不会像过去那样需要7～10 年的漫长时间等待。中国的精准癌医学，可谓起步晚但赶了个早。2004年EGFR 突变基因和靶向药物的关系刚刚发现，中国的学者便迅速把握住机会，从中国人的EGFR 突变基因的分子流行病学开始， 到引领做出基于生物标志物选择患者的临床试验，高质量的临床试验接二连三，结果彻底改变了晚期肺癌的临床实践［2］。最近启动的CLUSTER 临床试验（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02276027）， 就是亚洲地区第一项针对多个靶向基因的Umbrella 试验。未来的路就在脚下。但，中国政府，能像奥巴马一样，宣布开启一个伟大发现的精准医学时代么？［参考文献］［1］ Kris MG， Johnson BE， Berry LD， et al． Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs ［J］． JAMA， 2014，311（19）：1998－2006．［2］ Wu YL， Zhou Q． Clinical trials and biomarker research on lung cancer in China［J］． Expert Opin Ther Targets， 2012，16（S1）：S45－S50．

本文节选自中国实用外科杂志2015年7月第35卷第7期《2015年NCCN临床实践指南关于Ⅳ期、转移复发乳腺癌部分解读》作者：中国医科大学附属第一医院乳腺外科郑新宇美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）由来自全美25个癌症中心的不同领域的专家团（panel）组成，每年发布各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。关于Ⅳ期、转移复发乳腺癌，NCCN 并没有独立的临床指南。NCCN 于2015-03-11发布了2015年2版乳腺癌指南，本文现对新版指南的Ⅳ期、转移复发乳腺癌部分进行说明与解读。Ⅳ期、转移复发乳腺癌是晚期乳腺癌，属于不可治愈的疾病。治疗的目的在于延长生存期、控制肿瘤负荷、减少肿瘤相关的症状与并发症以及提高生活质量。显而易见，因为存在远隔转移，Ⅳ期乳腺癌主要应以全身综合治疗为主，局部治疗为辅的主体治疗策略。2Ⅳ期、转移复发乳腺癌的综合治疗新版指南指出Ⅳ期、转移复发乳腺癌的综合治疗可以延长生存期，提高生存质量，但不可治愈。因此，应以最小毒性的治疗为首选。按此原则，低毒性的内分泌治疗的使用优选于细胞毒性治疗［3］。新版指南建议Ⅳ期、转移复发乳腺癌在考虑综合治疗时，首先根据是否存在骨转移对其进行分类，然后对这两个亚群进一步按照肿瘤激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）状态再进行分类。2.1骨转移的综合治疗破骨细胞活性的治疗价值在于防止骨转移病人骨折的发生；需要针对骨疼痛、脊髓压迫进行放射治疗；同时处理高钙血症等骨骼相关事件（skeletal related events，SREs）［4］。双膦酸盐类药物唑来膦酸或帕米膦酸二钠已用于这一目的，对于预防SREs，二者均有广泛的临床试验支持［5-6］。双膦酸盐类药物使用是基于化疗或内分泌治疗基础上的；对于溶解性骨转移唑来膦酸可能优于帕米膦酸二钠［7］。目前的临床试验结果支持长达2 年的使用双磷酸盐。Stopeck 等［4］针对转移性乳腺癌的随机对照试验显示地诺塞麦（denosumab）对于预防SREs 发生具有双膦酸盐等效和时间优势，相对于唑来膦酸，地诺塞麦是破骨细胞功能调节因子。然而，没有研究证实双膦酸盐或地诺塞麦对转移性乳腺癌病人的OS 有影响。双膦酸盐类药物、地诺塞麦与颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）的发生有关。因此，推荐静脉注射双膦酸盐或狄诺塞麦治疗之前进行口腔科检查，而且牙科手术治疗期间应尽可能避免使用。其他ONJ 发生的风险因素包括化疗或激素的使用、不良的口腔卫生习惯以及牙周病和牙脓肿［8］。2.2内分泌治疗新版指南建议雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）阳性病人是初始内分泌治疗的适宜人群；二线内分泌治疗后，没有高水平的证据来帮助选择内分泌治疗的最佳顺序。绝经后妇女内分泌治疗包括非甾体芳香酶抑制剂（阿那曲唑和来曲唑）；甾体芳香酶抑制剂（依西美坦）；血清雌激素受体调节剂（他莫昔芬或托瑞米芬）、ER 下调剂（氟维司群）、孕激素（醋酸甲地孕酮）、雄激素（氟甲睾酮）和高剂量雌激素（炔雌醇）。绝经前妇女内分泌治疗包括选择性雌激素受体调节剂（他莫昔芬或托瑞米芬）；黄体生成素释放激素（LH）受体激动剂（戈舍瑞林和醋酸亮丙瑞林）；手术或放射治疗卵巢切除术；孕激素（孕酮）；雄激素（甲睾酮）；高剂量雌激素（炔雌醇）。对于大多数绝经前病人，他莫昔芬，卵巢抑制或消融治疗的组合使用是合适的。对于ER 和PR 测定阴性的病人，内分泌治疗可能有效，特别是原发肿瘤阴性而软组织和（或）骨转移为主的病人［9-10］；鉴于内分泌治疗相对较低的毒性以及原发灶与转移灶的不一致性，进一步测定原发灶与转移灶ER、PR 状态十分必要。新版指南建议对于激素受体阴性而仅限于局部骨或软组织转移，或无症状内脏转移的病人，无论其HER2 受体状态；可考虑行内分泌治疗。对于绝经后妇女，抗雌激素治疗无效或超过1年以上的抗雌激素治疗，选项包括芳香酶抑制剂，或选择性雌激素受体调节剂，或ER 调节剂。一些研究显示，芳香化酶抑制剂可能比他莫昔芬有更好的获益，但差异不大［11-13］。对于既往抗雌激素治疗或一年内有抗雌激素治疗的绝经后病人，证据支持选择性使用芳香化酶抑制剂作为首选一线治疗复发性疾病［14］。绝经前妇女既往抗雌激素治疗或1 年内进行过抗雌激素治疗复发的病人，首选二线治疗为卵巢切除或卵巢功能抑制后，按绝经后病人实施内分泌治疗。而绝经前病人无抗雌激素史，初始治疗可以单用选择性雌激素受体调节剂或卵巢抑制、消融，然后按绝经后病人实施内分泌治疗［15］。对于绝经后激素受体阳性的转移性乳腺癌，如果HER2 阳性，有限的证据显示芳香化酶抑制剂加用曲妥珠单抗或拉帕替尼存在PFS优势［16-17］。激素受体阳性病人内分泌治疗耐药时有发生。一种耐药机制是激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号转导通路。几项随机对照的临床试验正在研究mTOR 信号通路的抑制剂组合芳香酶抑制剂的使用。一项Ⅱ期RCT 评估了他莫昔芬单药与他莫昔芬联合依维莫司疗效，中位随访13 个月后，意向治疗分析显示，依维莫司联合他莫昔芬与他莫昔芬单药相比，可以看到改善的中位进展时间（8.5 个月vs. 4.5 个月）；结果尚未正式发表。另一项绝经后晚期Ⅲ期临床试验中，激素受体阳性的乳腺癌既往没有经过内分泌治疗，受试者随机分为来曲唑加或不加mTOR 抑制剂temsirolimus，结果显示无进展生存期（PFS）差异无统计学意义。这项试验的结果与BOLERO-2 临床试验完全不同。但这两项随机Ⅲ期研究结果差异的原因尚不确定［18］，可能与病人的选择和既往内分泌治疗程度有关。Ⅲ期临床试验（BOLERO-2）针对绝经后激素受体阳性的晚期进展或复发乳腺癌，依西美坦加或不加mTOR 抑制剂依维莫司。18 个月的随访后最终结果表明，依维莫司联合依西美坦与依西美坦单药相比，中位PFS 显著延长，分别是11.0 个月和4.1 个月［19］。新版指南指出BOLERO-2 的证据是足够令人信服的，可以考虑符合BOLERO-2 入组标准的依西美坦病人中加入依维莫司。许多绝经前和绝经后激素敏感的乳腺癌病人在疾病进展时受益于序贯的的内分泌治疗。因此，既往对于内分泌治疗肿瘤缩小或长期稳定的乳腺癌病人，在疾病的进展时继续进行内分泌治疗。关于激素受体阳性的绝经后病人的联合内分泌治疗，两项临床试验得出不同的研究结果。一项研究中（FACT），联合内分泌治疗并不优于单药阿那曲唑（疾病进展时间HR=0.99；95% CI：0.81～1.20；P=0.91）［20］。另一项研究（S0226）的结果显示联合阿那曲唑和氟维斯群均优于单药治疗［21］。亚组分析表明，未经他莫昔芬辅助治疗者更获益。解读全文：2015年NCCN 临床实践指南关于Ⅳ期、转移复发 乳腺癌部分解读2.3 细胞毒性化学治疗新版指南指出，对于激素受体阴性、肿瘤不局限于骨或软组织，以及有症状的内脏转移，或尽管激素受体阳性肿瘤内分泌治疗无效者应给予化疗。与单药化疗相比，联合化疗通常提供更高的治疗反应率和较长的疾病进展时间，联合化疗显著增加毒性［22］；然而，新版指南指出目前没有令人信服的证据表明联合化疗优于单药序贯。标准的临床治疗是继续一线化疗直至疾病进展。副反应可能需要通过减少剂量或在疾病进展之前停止化疗。有限的资料显示连续化疗与短疗程化疗相比，前者更易获得PFS。由于缺乏总生存的获益，对于连续化疗还是短疗程化疗，需要权衡疗效与总体生活质量。专家组推荐的用于转移性乳腺癌病人的单细胞毒性药物和联合化疗方案均列于NCCN 指南中。2.3.1单药化疗优先使用的单药选择是基于疗效、毒性及药物使用时机。优选的单剂中，包括蒽环类药物、阿霉素、表阿霉素、聚乙二醇脂质体阿霉素、紫杉烷类、紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、抗代谢药物、卡培他滨和吉西他滨、非紫杉醇微管抑制剂、艾日布林（eribulin）、长春瑞滨。eribulin 是一种非紫杉醇微管抑制剂，用于既往曾接受至少两种化疗方案的转移性乳腺癌病人。之前的治疗应包括蒽环类紫杉类，无论辅助或解救治疗。在一项Ⅲ期临床试验中，762 例转移性乳腺癌病人按2∶1 随机分到eribulin或医师选择的治疗组。eribulin 治疗组OS 为53.9%而对照组为43.7%，中位OS 为13.1 个月vs.10.7 个月，显著降低19%死亡风险（P=0.041）；疾病进展时间为3.7 个月vs 2.2 个月（P=0.14）［23］。2.3.2联合化疗方案专家组推荐的方案包括FAC/CAF、FEC、AC、EC、CMF、多西紫杉醇、吉西他滨、紫杉醇、卡培他滨、卡铂和紫杉醇、贝伐单抗。一系列临床试验试图确定贝伐单抗（一种针对血管内皮生长因子的单克隆抗体）在治疗转移性乳腺癌的作用。包含722 例复发或转移性乳腺癌的E2100 随机临床试验显示贝伐单抗联合紫杉醇与紫杉醇单药相比；PFS 显著延长（11.8 个月vs. 5.9 个月，HR=0.60，P<0.001）［24］。一个类似的RCT 纳入736 例病人随机分为多西他赛联合贝伐单抗对比多西他赛和安慰剂治疗［25］，结果证明含贝伐单抗组PFS 生存获益（10.1 个月vs. 8.2 个月，HR=0.77，P=0.006）。而另一项临床试验结果表明贝伐单抗联合卡培他滨显著增加PFS（8.6 个月vs.5.7 个月，HR=0.69，P＜0.001）［26］。新版指南指出，如果联合内分泌治疗，无论采用单药还是联合治疗，均可观察到序贯的治疗效果。化疗后局部病灶进展并不一定意味着治疗的失败。转移性乳腺癌病人经常出现许多局部病灶解剖部位的问题，这些病人往往可以从局部照射、手术或区域性化疗中受益。2.3.3HER2 靶向治疗HER2 阳性的乳腺癌病人可以从HER2 靶向治疗中获益。新版指南建议如果肿瘤FISH 检测HER2 阳性或IHC3 阳性，可实施HER2 靶向治疗。肿瘤免疫组化0 或1+，FISH 或ISH 不扩增，则HER2 靶向治疗反应率非常低［27］。临床实践中免疫组化检测的标准化和采用原位杂交检测HER2 是一个值得关注的问题，而数据表明，假阳性的测定是很常见的［28］。一项随机双盲Ⅲ期RCT 比较了帕妥珠单抗联合多西他赛及曲妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合多西他赛对于HER2 阳性转移性乳腺癌的一线治疗的安全性和疗效［29］。该研究的主要终点是PFS；次要终点为PFS 调查者评估、客观反应率、OS 和安全性。共有808 例病人参加了这项试验。加用帕妥珠单抗组相比于曲妥珠单抗-多西他赛组，统计学显示中位PFS 增加了6.1 个月［29］。中位随访30 个月后，包含帕妥珠单抗组OS 也有显著改善，死亡的风险降低了34%。因此，新版指南建议帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗加用紫杉类为HER2 阳性转移性乳腺癌病人的一线治疗的首选。既往曾用曲妥珠单抗治疗的晚期肿瘤治疗。新版指南建议应持续阻断HER2 活性，即使对于一线治疗含曲妥珠单抗方案的HER2 阳性转移性乳腺癌病人。因为几个临床试验证明，曲妥珠单抗治疗的延续利益即使在既往有含曲妥珠单抗的治疗疾病基础上的进展的情况下也存在［30］；而且，长期控制疾病的曲妥珠单抗使用的最佳时间目前是未知的。既往使用过曲妥珠单抗的首选方案是一种抗体-药物偶联药物，曲妥珠单抗-Ado-emtansine（T-DM1）。一项国际多中心随机临床Ⅲ期研究（EMILIA)评估了其疗效及安全性，T-DM1 对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌［31］，T-DM1 证明在PFS 和OS 显著获益。因此，新版指南建议T-DM1 可以作为曾接受曲妥珠单抗治疗的HER2 阳性转移性乳腺癌病人的优先选择。对于其他情况下的选择，新版指南指出：（1）对于曲妥珠单抗治疗后进展的病人，如果没使用过帕妥珠单抗，一线治疗应考虑包含曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗加或不加细胞毒性剂（长春瑞滨、紫杉醇）。（2）含曲妥珠单抗治疗而进展的HER2 阳性病人，卡培他滨联合拉帕替尼治疗也是一个选择。（3）专家组不推荐曲妥珠单抗联合拉帕替尼与化疗同时进行。（本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，欢迎转载，但请务必注明出处，否则将追究法律责任。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。）关键词：乳腺癌NCCN指南解读

7月24日，我院肿瘤康复中心和领航干细胞再生医学工程有限公司正式签约，合作建立“南通二院肿瘤生物治疗研究中心”，开展自体免疫细胞治疗肿瘤临床研究与应用。我院肿瘤康复中心建立于2000年 5月，集中医、西医并重，为肿瘤患者的综合康复提供最佳治疗。编制床位35张，共有医护人员15人，其中专科医师6人，高级职称2名，中级职称2名，初级职称2名。拥有高频彩色多普勒超声、乳腺钼靶仪、DSA、纤维结肠镜、电子胃镜、热疗机、CT/MRI等先进大型医疗设备。能熟练掌握常见肿瘤的诊断及肿瘤内科治疗的适应症。根据病人的机体状况，肿瘤负荷情况来确定化疗剂量与化疗周期长短，并能熟练处理各种肿瘤常见的并发症及急症。通过与上海市中医院专家合作，利用中药在抗肿瘤复发与转移方面取得良好的效果，积累了丰富的经验。康复医学是我院特色，在大康复的理念下，我院肿瘤的系统康复工程已经启动，从早期诊断、规范化治疗及后期的康复等一系列的措施，有计划的综合应用现有的治疗手段，较大幅度的提高治愈率和改善病人的生活质量，取得了良好的社会声誉。近年来，随着人们对肿瘤的发生发展和转移复发机制的研究和深入，免疫系统在机体抗肿瘤作用中越来越被重视，科学抗癌离不开医学的进步，细胞免疫生物治疗由此被称为除传统的手术、放疗、化疗外的第四种肿瘤治疗模式。细胞免疫生物治疗优势非常明显，它能增强放疗敏感性、减少毒副作用；抵抗化疗药物的免疫抑制作用，增强对化疗药物的敏感性，提高化疗的疗效；迅速缓解患者的临床症状，大部分患者可达到瘤体缩小甚至消失、或长期带瘤生存的效果。而对于放化疗无效的患者，同样可以采用生物治疗延长生存期。双方组织科研团队，确定研究重点、课题立项与成果申报的转化，开展国内外细胞治疗技术的协作。有力的促进我院肿瘤康复系统工程的发展，造福于广大本地区的肿瘤患者。 （肿瘤康复中心）

环球科学肿瘤中的基因突变越多，新免疫疗法就越有效。人类结肠癌细胞。图片来源：URBAINWEYEMI,CHRISTOPHEE.REDON,WILLIAMM.BONNER临床试验中使用的新型免疫系统激活抗癌药物让许多看似无法治愈的黑素瘤或肺癌患者重获新生，但这些药物对结肠癌似乎无效。不过有一个例外——一位男性患者的结肠癌转移瘤在2007年接受药物治疗后消失了——引起了研究人员的兴趣。他们怀疑该患者之所以能够康复，可能与肿瘤中出现大量突变有关。如今，一个小型临床试验表明，即使是新药一般不起作用的某些类型的肿瘤，如果恰好出现了大量的突变，就也能用这类药物治疗，患有这些肿瘤的患者中有3%～4%会从中受益。上述实验测试的药物是一种抗体，可以阻断免疫系统T细胞表面的PD-1受体。肿瘤细胞通过激活PD-1受体逃避T细胞攻击。但是，当PD-1抑制剂阻断了这个免疫系统的“检查站”，T细胞就能识别并攻击肿瘤细胞。这种药物和另外一种利用免疫系统的新癌症疗法让人们欢欣鼓舞，因为对于某些晚期癌症患者，这些疗法能长期抑制肿瘤。黑色素瘤和肺癌对PD-1抑制剂的反应最好，对此的猜想是，这两种癌症与其它癌症相比会产生更多突变。其中一些突变会改变基因，从而编码可被免疫系统识别为异物的异常蛋白（抗原）。突变越多，这种肿瘤抗原也就越多，肿瘤抗原可以刺激被PD-1抑制剂释放的T细胞产生攻击行为。美国约翰·霍普金斯大学的研究人员们检测了第一个对PD-1抑制剂产生应答的结肠癌男性患者的肿瘤组织，发现了这样一个线索：他的肿瘤组织中“错配修复”的基因存在突变，这些基因编码的蛋白质的功能是在细胞基因复制时修复DNA碱基错误。如果这些基因不能正常表达，就有可能让致癌的基因突变出现，并最终导致结肠癌，肿瘤中将含至少1000处突变，是一般组织的10至100倍。霍普金斯大学研究团队想知道，患有其他各种癌症的患者，如果肿瘤中的错配修复基因存在突变，是否也对PD-1抑制剂产生应答。为了探究这一想法，霍普金斯大学的肿瘤学家Dung Le，Luis Diaz及其他人寻找了取自晚期癌症患者的肿瘤样本中的，其他疗法对这些患者已经无效。按照患者是否含有错配修复基因突变，研究人员将48名患者分为2组。每隔2周给所有患者使用PD-1抑制剂pembrolizumab（Keytruda）。上述2组试验的结果大相径庭。有错配修复基因突变的个体更易产生应答——在13名结肠癌患者中，8名患者的肿瘤组织缩小，4名患者保持稳定，只有1人病情恶化。与之相反的是，在25名没有错配修复基因突变的结肠癌患者中，没有1名患者对药物产生应答。一些产生应答的患者还可存活1年或更长时间，而未产生应答的患者平均寿命为7.6个月。在患有其他类型肿瘤（包括胰腺癌、前列腺癌、子宫癌）的10名含有错配修复基因突变的患者中，7名患者病情好转或稳定，另外3名患者病情有所发展。该研究刊登在《新英格兰医学杂志》上。Le在最近举办的美国临床肿瘤协会年会上介绍了最新结果。Diaz称，结果显示，带有错配修复基因缺陷的癌症患者占所有癌症患者的3%～4%（PD-1抑制剂有效人群）。“这只是一小部分，并不适于全部癌症。”他说，但仍然可以使美国3万至4万晚期癌症患者延长1年寿命。此研究也支持另一说法，肿瘤中的基因突变越多——不论是由于错配修复基因的问题，还是其它原因——PD-1抑制剂或类似药物就越可能对其有效，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的癌症免疫疗法研究者Jedd Wolchok说。他的团队最近报道，编码新肿瘤抗原的突变越多，黑素瘤和肺癌患者就越易对免疫“检查站”的阻断剂产生应答。霍普金斯大学的研究“给了我们很大信心，让我们相信，我们之前的发现是十分重要的”，他说。该发现的一个推论是，肿瘤中基因突变较少的癌症患者如果先接受放射治疗或化学治疗，那么对PD-1抑制剂的应答会变得更好，因为放疗和化疗会使肿瘤产生新的突变。尽管一些患者在PD-1抑制剂临床试验中已经尝试了这一方法，但仍没有研究者设计专门的临床试验研究该问题，“因此很难就此得出结论”，Diaz说。撰文：Jocelyn Kaiser 翻译：谢梦莹 审稿：董子晨曦编译自：Cancer immunotherapy takes aim at mutation-riddled tumors，Science AAAS，29 May 2015

医脉通编译，转载请务必注明出处二甲双胍是世界范围内使用最广泛的口服抗糖尿病药物。它能够抑制肝糖原异生，同时增加外周组织胰岛素敏感性，以降低血糖和胰岛素浓度。二甲双胍可能降低糖尿病患者癌症风险和死亡的回顾性研究发现促使很多临床前和临床研究对二甲双胍的抗癌活性展开探讨[1,2]。医脉通整理如下：近期，Sil Kordes和同事们在《Lancet Oncology》杂志上报告了一项二甲双胍前瞻性研究的首个结果之一。他们的随机2期研究在晚期胰腺癌患者中评估了二甲双胍联合吉西他滨和厄洛替尼的主要生存终点。该项研究旨在寻找胰腺癌——最致命并具有侵略性的恶性肿瘤之一——应用二甲双胍的显著获益。定义样本量的大小（129例患者）以检测到6个月时生存期增加50%为基础——从50%增加到75%——以及80%的P值。研究发现获益的程度超过，FOLFIRINOX与吉西他滨比较（58%到75%）[4]，以及吉西他滨+白蛋白结合紫杉醇与吉西他滨的比较（58%到70%）[3]。研究队列一共有121例患者，试验不足以检测出P值但仍有从二甲双胍获益的临床意义。然而，这项研究非常重要，它的结果引发了几点思考。令人欣慰的是，二甲双胍与吉西他滨和厄洛替尼联合使用时耐受性良好。报告中显示3级或4级毒性反应发生未增加，非糖尿病患者经二甲双胍治疗并未进展为低血糖。尽管如此，与接受安慰剂治疗的患者相比较，经二甲双胍治疗的患者因毒副作用治疗停止更为常见（13/60[22%] vs 8/61[13%]），这也可能导致了二甲双胍组中位治疗持续时间较短；然而，渐进式病变仍然是治疗停止的最主要原因。安慰剂组6个月的总存活率是63.9%（95% CI，51.9～75.9），二甲双胍是56.7%（44.1～69.2）；风险比[HR]是1.056（[95% CI 0.72～1.55]；P=0.78）。该项研究主要终点未能满足总存活率50%的增加这一事实是令人失望的，但不奇怪。胰腺癌是一种复杂疾病，而且靶向药物加入吉西他滨在非选择人群中并未产生显著生存获益[5]。二甲双胍抗肿瘤活性的主要作用机制之一认为是胰岛素受体信号传导下调[6]。为了研究这一机制，该项研究对胰岛素，IGF-1，和IGFBP-3的血液浓度动态变化与患者生存期之间的相关性进行调查。尽管患者经二甲双胍治疗治疗胰岛素浓度降低似乎会带来改善的生存预后，但是结果太早不足以得出一个结论。相关研究缺少肿瘤组织阻碍识别可能从二甲双胍临床获益的患者亚组的机会。二甲双胍抑制线粒体呼吸链的复合物I，从而降低细胞内氧化磷酸化和ATP产生[7]。这种抑制作用使产能紧张，有可能导致癌细胞被捕或死亡，尤其是在细胞依赖性氧化磷酸化来提供能量需求[8]，或者在某些条件下，例如激酶抑制剂诱导降低糖酵解[9]。然而，无论是二甲双胍在癌症细胞产生细胞抑制或细胞毒性反应，还是其他响应，很可能是取决于很多因素，包括他们如何获得能量，他们的微环境状态，糖酵解和氧磷酸化途径之间的相互作用，以及细胞内二甲双胍浓度。肿瘤异质性在这一背景下也是非常重要的，肿瘤突变需要考虑进去，尤其是STK11（LKB1）和TP53突变[10,11]，以及线粒体DNA突变[12]。尽管这个结果令人失望，尝试重新利用二甲双胍治疗癌症不应该被拒绝。100多项在不同阶段和癌症类型中评估二甲双胍的研究目前正在进行中，更多转化为终点的试验结果还有待报道。患者选择和转化研究对确定二甲双胍加入癌症治疗的尝试成功是至关重要的。参考文献：[1]Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformin is associated with survivalbenefit in cancer patients with concurrent type 2 diabetes: a systematicreview and meta-analysis. Oncologist 2013; 18: 1248–55.[2]Wang Z, Lai ST, Xie L,et al. Metformin is associated with reduced risk ofpancreatic cancer in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematicreview and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract 2014; 106: 19–26.[3]Kordes S, Pollack MN, Zwinderman AH, et al. Metformin in patients withadvanced pancreatic cancer: a double-blind, randomised, placebocontrolledphase 2 trial. Lancet Oncol 2015; published online June 9. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00027-3.[4]Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine formetastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011; 364: 1817–25.[5]Ryan DP, Hong TS, Bardeesy N. Pancreatic adenocarcinoma. N Engl J Med2014; 371: 1039–49.[6]Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancerwith nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013; 369: 1691–703.[7]Pollak M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia.Nat Rev Cancer 2008; 8: 915–28.[8]Owen MR, Doran E, Halestrap AP. Evidence that metformin exerts itsanti-diabetic eff ects through inhibition of complex 1 of the mitochondrialrespiratory chain. Biochem J 2000; 348: 607–14.[9]Vazquez F, Lim JH, Chim H, et al. PGC1alpha expression defi nes a subset ofhuman melanoma tumors with increased mitochondrial capacity andresistance to oxidative stress. Cancer Cell 2013; 23: 287–301.[10]Haq R, Shoag J, Andreu-Perez P, et al. Oncogenic BRAF regulates oxidativemetabolism via PGC1alpha and MITF. Cancer Cell 2013; 23: 302–15.[11]Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, et al. The kinase LKB1 mediates glucosehomeostasis in liver and therapeutic eff ects of metformin. Science 2005;310: 1642–6.[12]Buzzai M, Jones RG, Amaravadi RK, et al. Systemic treatment with theantidiabetic drug metformin selectively impairs p53-defi cient tumor cellgrowth. Cancer Res 2007; 67: 6745–52.医脉通编译自：Metformin for pancreatic cancer，Lancet Oncology，June 9，2015

本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权，仅限于非商业应用作者：中国医科大学附属第一医院肿瘤内科 刘静 刘云鹏日前，肿瘤学界最富盛名的学术盛宴——第51届ASCO年会已落下帷幕。虽然今年的ASCO年会在胃肠肿瘤领域没有像去年的CALGB 80405研究那样令人惊艳的结果公布，但仍有许多新的研究从不同角度为临床实践带来新的启示，充分反映了本次会议的主题：“启示与创新：将数据转化为学习”。本文仅对消化道肿瘤中胃癌的重要研究进行盘点。分子靶向及免疫治疗MET单克隆抗体治疗初治的晚期胃/胃食管结合部癌本届ASCO年会公布了两项MET抑制剂在胃癌中的研究结果，其中一项（RILOMET-1）在胃肠肿瘤专场进行口头报告，而另一项（METGastric）为壁报交流。RILOMET-1研究是一项全球多中心随机对照Ⅲ期临床研究，共纳入609例未经治疗的人表皮生长因子受体2阴性晚期胃/胃食管结合部癌患者，经免疫组化确认为MET阳性。患者被随机分至试验组[MET单克隆抗体rilotumumab+ECX（表柔比星/顺铂/卡培他滨）]和对照组（安慰剂+ECX），首要研究终点为总生存（OS）期。结果发现，试验组的OS期不仅没有延长，反而比安慰剂组更差（9.6个月与11.5个月，HR=1.36，P=0.021），且不良反应发生率更高。该研究最终因为试验组死亡事件更多而于2014年11月提前终止。无独有偶，另一项关于MET单克隆抗体的全球多中心Ⅲ期临床研究METGastric也得出了类似的结论，在mFOLFOX6基础上加入另一MET单克隆抗体onartuzumab也不能延长OS期（11.0个月与11.3个月，HR=0.82，P=0.244），即使在MET高表达组（MET2+/3+）也未见到生存获益。联合onartuzumab组的3、4级不良反应明显增加，特别是中性粒细胞减少、血小板减少、水肿及肺栓塞等。综合以上研究结果，靶向MET的单克隆抗体在胃癌中的探索已基本止步。而靶向MET的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（如AMG337）在前期临床研究中崭露头角，其确切疗效有待进一步研究证实。抗血管新生多靶点TKI治疗难治性晚期胃/胃食管结合部癌多靶点抗血管TKI药物瑞格非尼已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于耐药晚期结直肠癌（CRC）的治疗。今年ASCO年会的口头报告专场公布了瑞格非尼在晚期胃癌中进行的一项Ⅱ期研究（INTEGRATE）结果。该研究以2:1的比率随机入组152例难治性晚期胃/胃食管结合部癌患者，结果显示，瑞格非尼与安慰剂相比可显著延长无进展生存（PFS）期（2.6个月与0.9个月，HR=0.40，P＜0.0001）。由于研究设计中允许安慰剂组在疾病进展后交叉到瑞格非尼组，故试验组的OS期无明显延长（5.8个月与4.5个月，HR=0.74，P=0.11）。亚组分析结果提示，瑞格非尼在所有地域的患者中均能有效延长PFS期，在韩国患者中PFS期延长尤其显著。虽然瑞格非尼对难治性胃癌的有效性仍需在Ⅲ期研究中加以证实，但就目前的研究结果看，瑞格非尼很可能成为继雷莫芦单抗（ramucirumab）之后的另一有效治疗晚期胃癌的抗血管新生靶向药物。抗PD-1免疫治疗在难治性晚期胃癌中的应用今年年初举行的2015年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会上公布了一项抗程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体pembrolizumab治疗晚期胃/胃食管结合部癌的Ⅰb期研究（KEYNOTE-012）结果，此次ASCO年会又以口头报告的形式公布了这一研究的更新数据，以及程序性死亡受体-配体1（PD-L1）表达强度与疗效的关系。该研究入组了39例PD-L1阳性的难治性晚期胃/胃食管结合部癌患者，均接受pembrolizumab治疗。结果显示，中心评审的客观缓解率（ORR）为22.2%，PFS期为1.9个月，OS期达11.4个月（数据仍不成熟，95%可信区间上限尚未达到）。探索性分析结果提示，肿瘤细胞及基质中PD-L1表达强度与OS期明显相关（P=0.01）。另一项来自我国的研究分析了398例中国胃癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和PD-L1表达与预后的关系，结果显示TIL密度与肿瘤细胞PD-L1表达明显正相关，但仅TIL是独立的预后因素，PD-L1表达与预后的关系差异无统计学意义。从以上研究结果可以看出，抗PD-1免疫治疗在胃癌中初见成效，但获益人群尚不明确，未来的研究应继续探索可预测疗效的生物标记物，并在其指导下富集优势人群进行。基于病理分型富集人群的化疗方案探索胃癌的化疗近年来一直没有突破性进展，今年的ASCO年会也没有关于胃癌化疗研究的口头报告。一项评价化疗药物S-1在晚期弥漫型胃癌中疗效的随机对照Ⅲ期临床研究（DIGEST）在会议上进行了壁报交流。该研究的设计是基于之前进行的FLAGS研究的亚组分析结果，在弥漫型胃癌中CS方案（顺铂+S-1）似乎优于CF方案（顺铂+5-氟尿嘧啶）。DIGEST研究按照2:1的比例随机入组了361例初治晚期胃癌患者，Lauren分型均为弥漫型。研究的首要终点为OS期，在CS组为7.5个月，CF组为6.6个月（HR=0.99，P=0.9312），差异无统计学意义。两组的PFS期差异也无统计学意义，剂量强度及不良反应相似。DIGEST研究是S-1继FLAGS研究之后又一个在西方人群中失利的研究，尽管根据病理分型进行了人群富集。S-1在不同人种中的不同结果提示，胃癌作为一种异质性极强的疾病，依靠单一病理特征难以做到真正的人群富集，基于基因表达模式的分子分型才是个体化治疗的发展方向。腹腔镜对比开放手术治疗进展期胃癌的研究腹腔镜手术治疗早期胃癌的疗效及安全性已得到认可，但其在进展期胃癌中的应用尚存在争议。此次ASCO大会上，一项来自中国的前瞻性多中心随机对照研究（CLASS-01）进行了壁报交流。该研究由中国腹腔镜胃肠外科研究组（CLASS）发起，旨在比较腹腔镜远端D2根治术和传统开腹手术治疗局部进展期胃癌的安全性及疗效。研究共入组607例患者，随机接受腹腔镜（LG）或开腹手术（OG）。为保证研究质量，所有参与研究的术者均为经过严格筛选的有经验的外科医生，且手术过程需拍照记录。此次公布的初步结果显示，LG组与OG组的手术相关并发症及病死率差异均无统计学意义，提示由有经验的医生实施的腹腔镜手术治疗局部进展期胃癌是安全的，长期生存数据有待于进一步随访结果。相关阅读：2014年胃癌领域重要进展年度回顾专家观点：胃癌前病变分子标志物与胃癌诊疗如何设计胃癌治疗的临床试验？（本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，欢迎转载，但请务必注明出处，否则将追究法律责任。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。）

一项III期试验显示，使用一种新的核苷类似物的药物治疗对患者生存期的延长和体力状态评分的改善具有临床意义。该项试验纳入了800例之前至少应用过两种化疗方案失败的转移性结直肠癌患者。除此以外，在中位数为8个月的随访中，死亡率下降了32%，也具有统计学意义。TAS-102治疗的耐受性很好，与随机分配到安慰剂组的患者相比，使用该药可将体力状态评分的恶化时间延长40%以上。Erik Van Cutsem教授在欧洲临床肿瘤协会年会上说。TAS-102稳定患者体力状态的能力及其对主要评价项目——总生存期的获益是一个重要的临床参数。其显示出药物对生活质量的正面效应，Cutsem教授（比利时Leuven医院临床消化肿瘤科主任）如是说。TAS-102中包含三氟尿苷，三氟尿苷是一种并入肿瘤细胞DNA的核苷类似物，可以导致肿瘤细胞功能紊乱，同时抑制肿瘤细胞的生长。TAS-120中的另一种药物tipiracil盐酸盐可以抑制三氟尿苷的分解。RECOURSE试验（研究TAS-102在标准化疗难治性转移性结直肠癌患者中的疗效）将2012年6月至2013年10月间来自13个国家的114个临床中心的800例，之前至少接受过2种方案治疗失败的转移性结直肠癌患者进行了随机分组。超过一半的患者治疗失败或以前至少对4种方案不能耐受。超过3/4的患者在入组18个月以前就被诊断为转移性结直肠癌。患者年龄的中位数为63岁。入组时，他们的东部肿瘤协作组体力状态评分为0或1分。患者在每个疗程的1-5天和8-12天口服TAS-102 35mg/m2，每天两次，每4周一疗程。应用这种有效的药物治疗的风险比为0.68（置信区间，0.58-0.81；P<0.0001），Van Cutsem教授报道。一年后，接受TAS-102治疗的534例患者中，27%的患者仍存活，而随机分配到安慰剂组的266例患者中，只有18%的患者健在。预先设定的亚组分析显示所有亚组中患者都会获益。一个多变量的分析显示了其对总生存期有相似的作用。二次分析显示，TAS-102治疗可以明显延长无进展生存期（HR，0.48；CI，0.41-0.57；P<0.0001）。应用tas-102治疗的患者体力状态评分（为2分）恶化时间的中位数为5.7个月，而应用安慰剂患者体力状态评分（为2分）恶化时间的中位数为4.0个月。< span="">TAS-102所致的非血液系统3级或4级不良反应发生率较低。最常见的不良反应一般为1级或2级，包括恶心、腹泻和呕吐。它不会产生额外的心脏或血栓栓塞不良反应，对肝功能或肌酐没有影响。新药所致的3级或4级中性粒细胞减少的发生率为38%，但是3级或4级发热伴中性粒细胞减少的发生率限制在4%，Van Cutsem教授指出。联合治疗组中，3级的贫血的发生率为18%，3级或4级血小板减少的发生率为5%。

第39届欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2014）于9月26～30日召开，本次会议设置了3场主旨演讲，分别由来自美国宾夕法尼亚大学的CarlJune教授、英国著名基因组测序研究中心Sanger研究所的MichaelStratton教授以及荷兰癌症研究所的RenéBernards和JanHMSchellens教授进行报告，他们分享的有关精准免疫治疗、基因标签、药物合理联合治疗的研究结果和最新理念令人耳目一新。实现精准免疫治疗June教授表示，目前使用CAR-T细胞治疗儿童ALL的多中心临床Ⅱ期研究正在实施，如能达到足够持久的作用，CAR-T细胞可能最终代替骨髓移植。在白血病和淋巴瘤之外，修饰的T细胞还可用于其他肿瘤。目前，针对多种肿瘤，靶向不同表面分子的大量CAR正处于研究中。癌症免疫治疗梦想的开始可追溯到1863年菲尔绍（Virchow）对肿瘤免疫浸润的描述。此后经过漫长的研究历程，2010-2011年用于前列腺癌的自体免疫治疗药物Sipuleucel-T和用于黑色素瘤的全人源单克隆抗体伊匹单抗（ipilim umab）终于获得美国食品与药物管理局（FDA）批准。June教授指出，近几年癌症免疫治疗主要有3大进展。2011年，ipilimumab在黑色素瘤中显示总生存（OS）的获益。2011-2014年，阻断细胞程序性死亡分子1（PD-1）及PD配体1（PD-L1）的治疗在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）及肾细胞癌中显示益处。2011～2014年，嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）在B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）中显示持续疾病缓解作用。CAR-T细胞的作用机制是重新定向特异性T细胞。使用基因转染技术可以使T细胞表达CAR，从而产生新的抗原特异性，并能够以抗原依赖性方式杀伤肿瘤细胞，较T细胞的细胞毒作用更有优势，另一个优势则是T细胞与化疗无交叉耐药，其最终的效应是细胞溶解而非肿胀。June等研究［《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med2011，365：725）］发现，一种靶向CD19并含有CD137（T细胞上的共刺激受体）及CD3zeta（T细胞抗原受体信号转导的组成成分）信号域的CAR-T细胞――CART19在体内除以效应细胞（细胞毒细胞）的形式存在外，还以记忆性CAR+T细胞的形式长期存在，保留其抗CD19效应细胞的功能。June等应用CART19治疗了3例CLL患者，患者均为晚期不可治愈的白血病。研究发现，每个输注的CAR-T细胞及其子代均可杀死超过1000个肿瘤细胞，因而CAR-T可称之为“连环杀手”。而对于ALL，应用CART19总共已治疗30例儿童和成人患者，其6个月OS率达到78%，90%患者完全缓解（CR）。人类免疫缺陷病毒（HIV）的CD4zeta-CAR是首个进行临床试验的CAR，研究表明，39例患者中的37例输注CD4zeta修饰的T细胞后，其能够在外周血单个核细胞中存在多达11年；而在随访中也未发现严重不良事件，证实基因修饰的T细胞是安全的。抓住人类癌症突变过程的基因标签最终的癌症基因组中往往存在多种突变，有些突变可能是早期发生，但致癌作用弱；有些是中后期发生，但有较强致癌作用。鉴别不同基因突变的发生轨迹将有助于了解癌症的发生发展过程。Stratton教授指出，目前已有了大量癌症基因组测序结果，对这些基因的分析使我们获得了很多信息，如发现突变的癌基因、了解癌症发展的生物学过程、鉴别药物靶点、了解细胞亚克隆及转移瘤的出现、发现与癌基因相关的感染性病原、预测治疗的反应和转归、寻找能够早期检测和监测的DNA，以及认识致癌过程中的突变进程。由于细胞分裂、细胞内DNA复制和重配、辐射、暴露于致癌物如吸烟以及一些化合物等原因，人体所有细胞一生都在发生各种突变，但人体基因也存在修复机制，能够自我修复损伤，抑制癌变发生。TP53是最早发现的肿瘤抑制基因之一，研究发现，TP53和其他基因中有6种主要的突变类型：C>T、C>A、C>G、T>A、T>C、T>G，不同的肿瘤存在不同的主要突变类型，而这些突变类型也与不同肿瘤的发生因素相关。如，皮肤癌患者中C>T突变居多，而紫外线照射可导致C>T突变；肺癌患者中C>A突变居多，而恰恰吸烟可导致C>A突变。这提示，有危险因素的人群通过检测基因突变或许可以早期监测癌症的发生。Stratton教授等进行了一项研究，对患有30种癌症类型的7042例癌症患者进行了分析，共获得4942984个突变，应用非负矩阵分解法（NMF）提取基因突变的标签，进而评估每个突变痕迹对每例患者癌症基因突变的贡献，并解释其与肿瘤流行病学、基因表达、突变基因的相关性。他们通过对突变标签的分析总结出20多种不同的基因突变标签，一些标签在很多类型的肿瘤中都存在，其中一种突变标签可归因于APOBEC酶家族活化后的胞核嘧啶脱氨基作用，这种突变的特点是位于TpCpN三核苷酸区域的C>T和C>G置换突变。此外，位于小基因组区域的高突变――kataegis也存在于很多肿瘤，其特点也与上述APOBEC诱导的突变一致，提示APOBEC酶家族在其中的潜在作用。总体上，对所有突变标签分析发现，一些突变标签与患者诊断肿瘤时的年龄、已知的致突变暴露或DNA稳定性缺陷有关，也有更多则由未知原因导致。进一步阐明这些标签代表的突变过程能够提示肿瘤发病、预防和治疗的信息。探索合理的药物联合方案在多达上千种在研药物中，如何进行联合治疗？Bernards教授指出，将这些药物两两随机组合进行研究是不现实的。而对细胞内信号转导通路的研究则将有助于寻找合理的联合方案。Bernards教授表示，既往研究已发现，对于同样表达BRAF的黑色素瘤和结直肠癌，抑制BRAF却得到截然不同的反应，低表达表皮生长因子受体（EGFR）的黑色素瘤反应率高达81%，而高表达EGFR的结直肠癌则仅为5.2%。进一步研究发现，BRAF通路对EGFR存在负反馈调节作用，在BRAF突变的结直肠癌患者中，抑制BRAF后可导致EGFR通路活化，而同时抑制EGFR则可使BRAF突变的结肠癌细胞对BRAF抑制剂敏感。动物体内研究已证实，同时抑制EGFR和BRAF能够达到良好的抗肿瘤效应。Schellens教授进一步介绍了几项BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂治疗BRAF突变结直肠癌患者的研究，临床Ⅰ期结果显示，这一联合治疗方案可良好耐受，并观察到较高的抗肿瘤活性，客观反应率约为30%，疾病控制率约达75%~90%。对于KRAS突变的肿瘤，其下游蛋白MEK的抑制，会使其对人表皮生长因子受体（HER）-2和HER-3的负反馈调节作用消失，导致后者的表达和活性上调。因而，未来对于KRAS突变的肿瘤，MEK抑制剂与泛HER抑制剂联合治疗策略值得进行探讨。此外，Bernards教授还指出，EGFR、ErbB3等受体酪氨酸激酶（RTK）家族的下游信号转导需要PTPN11/SHP2介导，而研究显示，在结肠癌细胞中敲除SHP2可恢复其对BRAF抑制剂的敏感，同样也可恢复对MEK抑制剂的敏感。这提示SHP2可能是BRAF、MEK抑制剂联合治疗的候选靶点。Schellens教授指出，新型转移性结直肠癌的治疗方案可能将基于BRAF、KRAS、NRAS的突变情况进行选择。